Tema 21. Constitucion y enfermedad – Factores endógenos de riesgo

1. Concepto de constitución:

El concepto de constitución está desfasado, aparece muy poco en los libros actuales de medicina, es un tema que es ambiguo, y habla de lo que hoy en día explica el genotipo y fenotipo. Estos términos mucho más modernos y específicos que aclaran mucho más lo que el término “constitución” quiere transmitir, que no es más que la esencia de las personas, de donde venimos y que es lo que determina lo que somos, sin duda, la genética lo explica muy bien.

En este tema no hemos de entrar en absoluto en nada relacionado con la mente, que a veces puede surgir, ya que es un tema que comprende más a la filosofía. No obstante, si hemos de hacer una mención histórica sobre los primeros pensamientos o teorías que trataban de explicar de alguna manera cuales eran los factores que predisponen un determinado individuo a padecer una enfermedad.

Todo lo que hace referencia a la “constitución” obedece al intento de clasificar el individuo en diferentes tipos y que esto sirve después para orientar hacia poder saber que enfermedades pueden presentar. Estos intentos clasificatorios están totalmente canviados por la genética y análisis del genoma humano.

 

2. Constitución y enfermedad:

Los primeros intentos de clasificar al individuo surgieron ya hace más de 2000 años con Hipócrates, el cual determinó que:

  • Cada individuo tiene su especial “physis” que depende de la proporción de los diferentes humores.
  • Hay 4 tipos: sanguíneo, flemático, melancólico, colérico. Estos tipos de clasificación duraron durante más de 1000 años y actualmente esto es literal, no se hace servir en ningún lugar.

El término physis de Hipócrates puede ser que sea el equivalente al que hoy en día determina el fenotipo.

2.1. Constitución:

- Conjunto de características morfológicas, fisiológicas, bioquímicas y psíquicas que caracterizan a un individuo y lo diferencian de otros.

- Surge del intento de clasificar los individuos en función de características fenotípicas y/o psíquicas y atribuirles un riesgo de enfermar.

- Usado en textos clásicos de medicina. Están en desuso.

Hoy en día se hacen servir más los siguientes términos:

  • Genotipo: carga genética de un individuo:
  • Fenotipo: características morfológicas, fisiológicas y bioquímicas que resultan de la interacción del genotipo con el entorno durante la vida.

 

2.2. Base genética de las enfermedades:

Si hacemos un recordatorio de las bases genéticas de las enfermedades:

  • Cromosomopatías:
    • Son causa de aprox. el 50% de abortos espontáneos del 1er trimestre.
    • Son poco frecuentes, pero muy frecuentes como causa de aborto.
  • Enfermedades monogénicas:
    • Una pequeña parte de las enfermedades son fruto de defectos genéticos simples, unicos, que siguen un patrón hereditario de tipo mendeliano (>400 mal.).
    • Fruto de mutaciones espontáneas o inducidas por mutaciones.
    • Son enfermedades producidas por un único gen y que también son muy poco frecuentes, se han descrito unas 400.

 

2.3. Patrones de herencia mendeliana:

Estas enfermedades monogénicas, se transmiten por un patrón de tipo mendeliano, que son:

  • Autonómico Dominante:
    • Afecta a mujeres y hombres
    • Patrón vertical (padres afectados)
    • Homozigotos formas graves.
    • Por ejemplo: Marfan, corea Huntington, FMF, Charcot,…
  • Autosómico Recesivo:
    • Afecta a mujeres y hombres homozigotos obligados
    • Riesgo del 25% homozigosis en hijos de padres portadores.
    • Asociado mucho a consanguinidad (comunidades pequeñas).
    • Por ejemplo: B-talasemia, depranocitosi, fibrosi quística.
  • Recesivo ligado al sexo:
    • Hijos de mujeres portadoras. Sólo afectados los varones, lo transmite la madre.
    • Hijos de hombres enfermos: sanos
  • Patrón mitocondrial:
    • Afecta a hombres y mujeres, transmitido por mujeres.
    • Por ejemplo: Kearns-Sayre
    • Es un patrón restringido a unas pocas enfermedades, el citoplasma del óvulo fecundado es totalmente materno, el padre sólo aporta el DNI, si hay un defecto en el DNA mitocondrial se transmite de madre a hijo, tanto a mujeres como a hombres.

 

3. Fenómenos que dificultan el análisis de la transmisión genética de la enfermedad:

  • Pleiotropía: fenómeno por el cual un único defecto genético puede manifestarse con múltiples efectos fenotipos. Por ejemplo drepanocitosis hay muchas formas graves y otras que se manifiestan a los 50 años de edad pero el defecto es el mismo.
  • Heterogeneidad génica: Diferentes mutaciones pueden generar un mismo cambio fenotípico. Diferentes cambios genéticos que concuerdan con un fenotipo.
  • Imprenta genética (imprinting): debido a una mayor o menor actividad de la copia materna o paterna de un gen determinado y hacer que una enfermedad que tenga que seguir una frecuencia determinada no la sigue según el patrón mendeliano.

 

3.1. Enfermedades multigénicas:

Las enfermedades más frecuentes son consecuencia de agentes externos que actúan sobre una base genética compleja (defectos multigénicos).

Cáncer, diabetis (II), asma, hipertensión arterial, enfermedad inflamatoria intestinal,…

3.2. Técnicas de estudio en enfermedades genéticas complejas:

- Epidemiología genética (estudios con gemelos, estudios de asociación y análisis de riesgo relativo, análisis de segregación).

- Linkage análisis (SNP).

- Técnicas den proteónmica: que consiste en analizar fluidos en los que hay muchas proteinas diversas, como esputos o contenidos de sangre y por espectrofotometría de masa hacen electroforesis identificando por puntos cada una de las proteínas y compran la diferencia entre individuos. Por ejemplo se ve que en unas personas se expresan unas proteínas que no se expresan en otras en respuesta inflamatoria y después vemos cual está más grave, estableciendo después una relación entre gravedad y proteínas que se expresan.

- Xips de análisis del DNA (micro-arrays): es un análisis de RNA y sondas de RNA. Se basa en el mismo, en ver qué proteínas se expresan y hacer  lo mismo que antes.

- El análisis de polimorfismo en el estudio de la susceptibilidad de enfermedades genéticas

3.3. ¿Qué causa las enfermedades? (factores endógenos):

Las enfermedades las causan una serie de factores externos como:

  • Nutrición
  • Exposición a factores químicos
  • Exposición a factores físicos
  • Estatus cultural
  • Factores socioeconómicos:
    • Una enfermedad se puede manifestar de forma muy diferentes en una población pobre y en una población rica, por ejemplo en los EEUU el cáncer de mama es más frecuente en los blancos que en los negros, pero se mueren más los negros, eso es debido precisamente a factores socioeconómicos que hace que esta comunidad sea más pobre y por lo tanto no puedan acceder al tratamiento.

También es importante decir que tenemos una base genética fruto de la variabilidad individual, ya sea debido a:

  • Factores étnicos o raciales
  • Variabilidad individual
  • Factores monogénicos, defectos de mutación
  • Factores poligénicos, defectos de mutaciones.

Y también fenómenos como:

  • El imprinting
  • Pleiotropía
  • Polimorfismo (SNP)

 

4. Características morfológicas, hábitos constitucionales o biotipos:

Krestschmer (1921): definió 3 tipos básicos: pícnico, atlético y leptosómico. Lo relaciona con enfermedades orgánicas y psíquicas. Es una nueva clasificación de los individuos, pero carece de base científica en muchos casos y se está abandonando:

  • Tipo leptosómico (Quijote – Tipo asténico):
    • Morfología:
      • Poco desenvolupado el tejido adiposo y muscular
      • Poco peso en relación a la talla
      • Perfil angular de la cara (nariz promienten)
      • Cuello largo, tórax estrecho y largo
      • Corazón “en gota”, ptosi gástrica.Fisiología/Psiquiatría:
    • Fisiología/Psiquiatría:
      • Respuestas vegetativas más exageradas
      • Inquietos, mayor capacidad de atención, analíticos
      • Esquizotímicos
    • Patología:
      • Migraña y ulcus gastroduodenal más frecuentes.

 

  • Tipo atlético:
    • Morfología:
      • Tejido muscular desenvolupado
      • Mandíbula inferior prominente.
      • Clavículas gruesas, muñecas amplias
      • Cuello largo y amplio, musculoso.
      • Tórax amplio, plano
      • Aspecto acromegaloide.
    • Fisiología/Psiquiatría:
      • Atención perseverante, “viscosos”.
      • Motilidad rígida, topera, poco imaginativos
      • Malos oradores.
    • Patología:
      • Predisposición epileptógena

 

  • Tipo pícnico (Sancho Panza):
    • Morfología:
      • En general, de estatura mediana, obesos.
      • Cara amplia, rojiza.
      • Nariz poco prominente
      • Cuello corto y amplio
      • Tórax cilíndrico, cifosis dorsal, muñecas delgadas
      • Manos y pies cortos y amplios.
    • Fisiología / Psiquiatría:
      • Ciclotímicos.
    • Patología:
      • Predisposición a diabetes y enfermedades cardiovasculares.
      • Tendencia a la hipertensión arterial.

 

5. Edad y sexo como un riesgo de enfermar:

La edad avanzada predispone a un mayor riesgo para la mayoría de las enfermedades: cardiovasculares, neoplásicas o demencia.

En cuanto al sexo:

  • Los hombres tienen menos supervivencia, mayor riesgo cardiovascular, más frecuencias toxicomaníacas, tendencia a desarrollar tumores de pulmón y cólon.
  • Las mujeres más frecuentemente tienen tendencia a tener enfermedades autoinmunes, osteoporosi, depresiones, trastornos afectivos, de conducta alimentaria y tumores de mama y cólon.

 

6. Factores de riesgo étnicos/raciales y riesgo de enfermedades:

Hay un componente subjetivo y cultural en la asignación de un individuo particular en una determinada raza / étnia. A nivel genético, el % de variabilidad interindividual es más grande que el % de variabilidad racial.

La constitución genética europea es muy variada, a diferencia de otros grupos más homogénicos. Los grupos más homogénicos dentro de la población europea son los sardos y los vascos.

El 90% de esta variabilidad es individual y supera mucho más a la variabilidad que existe entre razas.

  • Raza negra: (mayor frecuencia de):
    • Limfoma Burkitt
    • Anemia de células falciformes
    • Expresividad diferente: sarcoidosi, tuberculosis, LES
  • Caucásicos:
    • Mayor frecuencia de cáncer de mama.
  • Región mediterránea:
    • Anemia hemolítica por déficit de glucosa-6-p-DH
    • Fiebre botonosa mediterránea
    • Enfermedad de Behçet
    • Fiebre mediterránea familiar.
  • Hispanos (puertorriqueños, afroamericanos):
    • Formas graves de asma.

 

7. Relación entre IMC (índica de masa corporal) y enfermedad cardiovascular:

Cuando miramos la correlación entre el riesgo de muerte y el IMC, tanto en mujeres como en hombres, a medida que aumenta el IMC, también aumenta el riesgo de muerte en cualquier tipo de enfermedad.

La importancia de la reducción del sobrepeso radica en el hecho de que exista una asociación evidente entre el IMC y la mortalidad cardiovascular y por otras causas. Esto es evidente tanto en hombres como en mujeres a partir de 25-27 Kg/m2.

8. Factores endógenos de riesgo cardiovascular:

  • Sexo masculino
  • Edad
  • Diabetes mellitus (especialmente la tipo II) – predisposición familiar
  • Hipercolesterolémia (LDL, HDL): predisposición familiar
  • HTA: predisposición familiar.
  • Historia familiar: tener un progenitor (madre/padre) con un infarto de miocardio incrementa el riesgo x 1,4 – 1,8.

 

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A continuación se detallan los diferentes factores de riesgo que hay para padecer las diferentes enfermedades:

- Factores de riesgo para la demencia:

  • Edad: es el factor de riesgo más importante
  • Familiares de 1º de Alzheimer: aumenta el riesgo 10-30%
  • La diabetes, HTA o dislipemia aumenta el riesgo.
  • Mutaciones del gen de la proteina precursora amiloide (formas graves autosómicas dominantes).
  • Mutaciones de los genes Presenilina-1, -2, ApoE

- Factores de riesgo para el cáncer de mama:

  • Edad: incrementa progresivamente el riesgo hasta los 75 años.
  • Sexo femenino: riesgo x 100.
  • Mas frecuente en caucásicos, menos en afroamericanos, menos en indio-americanos (+ mortalidad en afroamericanos).
  • 15-20% historia familiar.
    • Un familiar 1º = x 1,8
    • Dos familiares 1º = 2,9
  • Genes:
    • BRCA1, BRCA2 riesgo x10 a x30. Forma grave.
    • Mutaciones PTEN (Sdme de Cowden).
    • Mutaciones p53, CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2

- Factores de riesgo para el cáncer colorrectal:

  • Herencia imporante en el cáncer de cólon (menos en el rectal).
  • Factores de riesgo endógeno.
    • Poliposi colónica familiar: Gen APC (poliposi, meduloblastoma, hepatoblastoma, tumor desmoide).
    • Sdme de Lynch: Genes reparadores del DNI (MLHG1, MSH2, MSH6, PMS2), endometrio, ovario, riñón,…
    • Diabetes mellitus
    • Obesidad (incrementa el riesgo x 1,5)
    • Enfermedad inflamatoria intestinal

- Factores endógenos para el riesgo de cáncer de ovario:

  • Lactancia es un factor protector
  • Menarquia precoz y menopausia tardía: mayor riesgo.
  • Menos frecuente en países occidentales que en Japón (x3-x7)
  • Obesidad: IMC > 30, aumenta el riesgo OR 1,3.
  • Antecedentes de cáncer de mama, mayor riesgo.
  • Cáncer de ovario en 2 o + familiares de 1er grado: riesgo 25-50%
  • BRCA1, 2
  • Sdme de Lynch.

 

- Factores endógenos para el riesgo de enfermedades infeccionas.

  • Déficit de C8, C9 y enfermedad meningocócia, gonocócica
  • Variantes de TLR-1: asociado a diferente mortalidad en sepsis por bacterias Gran Positivas.
  • Productos importantes de TNFalfa i IL-12 y mejor respuesta la infección tuberculosa.