Tema 55. Fisiopatología del eritrocito. Síndrome general anémico. Exploración general del sistema hematopoyético

Esquema resumen de la hematopoyesis: la célula madre da lugar a la célula progenitora, que es pluripotencial (CFU mixta), es decir, es eritropoyética-granulopoyética-monopoyéticatrombopoyética.
Y a partir de estas surgen células progenitoras determinadas hacia una línea celular concreta (CFUE, CFUBASO, CFUMEG, etc). Recordar que los llamados factores de crecimiento hematopoyético no solo regulan la proliferación y la diferenciación de la célula madre y las progenitoras, sino también la función de las células maduras. A modo general se trata de citocinas. 

Eritropoyesis: Bajo la estimulación de la eritropoyetina (sintetizada fundamentalmente en el riñón, un 10 % se sintetiza en el hígado) y otros factores como la IL-3, la CFUE prolifera y se
diferencia en proeritroblasto y a partir de este van surgiendo otras células precursoras más diferenciadas pero con menor capacidad de proliferación, el eritroblasto acidófilo ya no se divide y una vez que expulsa el núcleo se convierte en reticulocito que pasa a sangre periférica y al cabo de 1-2 días se transforma en eritrocito maduro, el cual tiene
una vida media de 120 días.
Recordar que en condiciones normales el 10 % de los eritroblastos se destruyen en la médula ósea y no llegan a generar eritrocitos y a esto se le denomina eritropoyesis ineficaz.
Recordatorio de la síntesis y otros conceptos del hierro, vitamina B12 y el ácido fólico.
. El hierro por si solo es muy tóxico para el organismo y por esta razón queda dentro (envuelto) de la hemoglobina. El hierro se une a protoporfirina IX formando el hem, el cual junto a las cadenas de globina forman la hemoglobina. Normalmente algunos eritroblastos contienen hierro libre, que no ha sido utilizado en la hemoglobinosíntesis y estas células se denominan sideroblastos.
No se conoce bien todos los pasos que permiten la absorción del hierro, pero se sabe que ingerimos entre 10 y 20 mg/d de hierro con la dieta normal y que solo se absorbe 1mg/d. Se absorbe a nivel del duodeno y principio del yeyuno. La absorción está regulada por varios mecanismos, uno de ellos (el más importante) está mediado por una proteína sintetizada en el hígado, la Hepcidina. Otro mecanismo es a través de la proteína HFE. Después de pasar el epitelio y estar en sangre se une a la transferrina, que es la proteína transportadora y presenta dos sitios de unión al hierro, por tanto, cada proteína de transferrina transporta dos moléculas de hierro. Luego llegaría al eritroblasto que presenta receptores específicos de la transferrina y es transportada desde la membrana hasta la mitocondria y luego la correspondiente síntesis de la hemoglobina. 

La eritrocateresis tiene lugar dentro de los macrófagos de la médula ósea, del hígado y sobre todo del bazo. El hierro de la Hb se reutiliza para la síntesis de nuevas moléculas de hem, los aminoácidos de la globina se recuperan para sintetizar nuevas proteínas, y las moléculas de protoporfirina se convierten en bilirrubina no conjugada.
No presenta ninguna vía fisiológica de eliminación, lo hace a través de la descamación de la piel. 

  • La vitamina B12 es aportada por la carne y los lácteos. Presenta unos depósitos hepáticos que permiten cubrir las necesidades diarias entre 1 y 2 años aunque no consumiéramos nada de B12. En la absorción, se une la B12 (cobalamina) al factor intrínseco y se absorbe a nivel del ilion terminal por receptores específicos y una vez en sangre es transportada por la transcobalamina I y II, pero fundamentalmente la TC-II. Presenta una concentración plasmática entre 200 y 900 pg/ml y tiene como función:
    • Necesaria para la síntesis de succinil-CoA
    • Para la eliminación de la homocisteina
    • Y el más importante: Permite el paso de folatos a su forma activa (THF).
  • Los Folatos (ácido fólico) están presentes en muchos vegetales y frutas pero a diferencia de la la B12 no presenta reservas en el organismo, lo que es muy probable que haya déficit de ácido fólico.
    Se decía que la dieta mediterránea cubría las necesidades de ácido fólico pero en estudios recientes se ha demostrado que no cubre del todo las necesidades básicas de folatos.
    El déficit de folatos además de producir anemias como veremos más adelante, está relacionado con la formación de espina bífida, por lo tanto es bastante rutinario darle ácido fólico a las embarazadas de forma preventiva. Y como función recordar que son necesarios para la síntesis de DNA a través de la transferencia de grupos metil y formil.

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1. Métodos de estudio en hematología: 


1.1. Anamnesis y exploración física en el paciente hematológico.
Antecedentes familiares: hemofilia y talasemia
Antecedentes personales: alcohol (el alcohol interfiere en la absorción de folatos), tóxicos, menstruación, fármacos, hábitos alimentarios.
Antecedentes patológicos: astenia, disnea, sensación febril, cuadro constitucional, dolores óseos, hemorragias, prurito. 

Principales hallazgos físicos: lo más frecuente es la palidez (valorarla en las mucosas), fiebre, púrpura, adenopatías, esplenomegalia.
1.2. Examen de sangre periférica: hemograma, Frotis de sangre, otras pruebas más específicas.
. Hemograma.
Actualmente la evaluación se realiza mediante contadores celulares electrónicos y automáticos.
Nos brinda los siguientes datos:
Recuento celular (Número de células por unidad de volumen de sangre):
Hematíes: 4-6 x 105/mm3 o 4-6,1 x 1012/l
Plaquetas: 150-400 x 103/mm3
Leucocitos: 4000-10.000/ mm3, Además nos da la formula leucocitaria (% de cada tipo de leucocitos, neutrófilos, eosinófilos, etc)
Hemoglobina (Concentración de Hb): 12-15 g/dl o 120-150 g/l en mujeres y 13-16 g/dl en hombres.
Ojo: La cifra de Hb puede variar en función del volumen plasmático. Como hablamos de concentración y no cantidad de Hb, si presenta un volumen plasmático disminuido (deshidratación) aunque la cantidad de Hb sea normal, el valor de hemoglobina nos dará aumentado porque hablamos de concentración no de cantidad de Hb. O en caso contrario, si una persona está hipervolémica (por ejemplo: insuficiencia renal) Aunque la Hb esté normal, la concentración nos dará como disminuida y esto no significa que tenga la Hb baja.
Consideraremos anemia cuando la Hb está por debajo de 12 g/dl y poliglobulia cuando está por encima de 17 g/dl
Hematocrito: Nos expresa la relación que hay entre el volumen que ocupan las células y el que corresponde al plasma. Valor normal está entre 38 y 45 %. Se toma una muestra de sangre, se centrifuga y después se mide la relación de volumen entre célula y plasma una vez separada las dos fases. Anteriormente este era el único parámetro que se usaba para diagnosticar las anemias.
Índice de tamaño de los hematíes: Se determina el Volumen Corpuscular Medio (VCM) que no es más que el volumen medio de la población eritrocitaria expresada en femtolitros [fl] (1 fl=10-15 l y 1fl=1µ3). Valores normales: 83-97 fl, por debajo de 82 fl hay anemia microcítica o microcitosis, por encima de 97 dl hablamos de anemias macrocíticas o macrocitosis, y entre los valores normales sería normocitosis.
 

NOTA: Para el que no haya entendido lo que es VCM: se hace una media de todos los volúmenes de todos los hematíes, y obviamente no podemos usar las unidades de volúmenes de mililitros o litros (al no ser que pongamos 10-15 litros) y por eso usamos la unidad de fl.
Cuidado con los reticulocitos que pueden estar aumentados de tamaño y alterar la cifra de VCM.
Este parámetro es importante porque nos clasifica las anemias en microcíticas, macrocíticas y normocíticas.
Índices de Color: Expresa el contenido de pigmento hemoglobínico de los hematíes. Se valoran dos índices: 

  • Hb Corpuscular Media (HCM), o cantidad media de Hb presente en el hematíe, expresada en picogramos (pg), 1 pg = 10-12g. Normal es entre 27-31pg. Por debajo de 26 es hipocrómica, por encima de 31 es hipercrómicas y entre los valores normales normocrómicas.
  • Concentración Corpuscular Media de Hb (CCMH), que es la concentración (no la cantidad) de
    Hb contenida en el hematíe, expresada en g/dl. Normal = 33-35 g/dl. Este parámetro se usa muy poco en la práctica clínica ya que generalmente se mantiene estable, es raro ver que se eleve este
    valor, pero podríamos verlo elevado en la drepanocitosis.

Morfología de los eritrocitos: Índice de homogeneidad, es la amplitud de la distribución del tamaño eritrocitario (ADE), que da idea del grado de uniformidad del tamaño de los hematíes. Este parámetro nos da una idea de si todos los hematíes son del mismo tamaño. Valor normal = 14% (el 14 % indica una desviación estándar). Una ADE normal indica homogeneidad de la población eritrocítica, mientras que cuando existen poblaciones de hematíes de distinto tamaño (anisocitosis= el porcentaje va más allá de la desviación estándar que es de 14 %) la ADE se eleva.

  • Frotis de sangre periférica.
    En el Frotis miramos directamente al microscopio óptico (a diferencia del hemograma que está automatizado) la sangre periférica. Puede utilizarse para visualizar directamente la información que aportan los métodos automatizados sobre tamaño, color y homogeneidad de los eritrocitos. Sin embargo tiene más valor como procedimiento para detectar cambios de aspecto morfológico normal de los hematíes (disco rojo, con una zona pálida central). El término poiquilocitosis se refiere a la existencia de hematíes de diferente forma.
    Cuando hacemos un hemograma y nos da la fórmula leucocitaria (porcentaje de cada uno de los leucocitos) muchas veces (depende de la maquina) nos da un parámetro que dice: formas no reconocidas, cuando este parámetro supera el 10 %, significa que un 10 % de los leucocitos no han sido reconocidos, por tanto aquí tendríamos que hacerlo manualmente a través del frotis. 

Indicaciones del frotis de sangre periférica:
-Fórmula leucocitaria anómala, sospecha de patología de la médula ósea o sospecha de síndrome linfoproliferativo. Cuando decimos fórmula leucocitaria anómalas, se refieres no solo a que más del 10 por ciento son de formas no reconocidas, sino también datos que no concuerdan con la sospecha clínica como una leucocitosis marcada, linfocitosis, etc. 

-Para identificar alteraciones de la morfología eritrocitaria (forma, inclusiones intraeritrocitaria…) 

-Recuento manual de plaquetas y reticulocitos (Anemia regenerativa o arregenerativas). 

Ejemplos de hematíes dismórficos son: 

-Dianocito o Codocito: también recibe la denominación de hematíe “en diana” ya que presenta un área oscura insertada en la zona clara que ocupa el centro de la célula, lo que hace que se parezca a una diana de tiro.
Es bastante frecuente en las hemoglobinopatías (trastornos en la secuencia de aminoácidos de la hemoglobina).
-Anisopoiquilocitosis: cuando vemos poiquilocitosis y anisocitosis al mismo tiempo, o sea, cuando vemos diferente tamaño y diferente forma en un mismo Frotis, es bastante frecuente en las anemias ferropénicas y por eso la imagen se ve pálida. 

-Dacriocitos: hematíes en forma de lágrima, que se observa en la mielofibrosis idiopática, hay fibrosis de la medula osea  (sustitución de tejido normal por colágeno) y estos pacientes presentan una hematopoyesis extramedular, al bazo e hígado, y por tanto presentan una gran esplenomegalia. 

-Sickle cells o drepanocitos o células falciformes: hematíes en forma de hoz, propio de la drepanocitosis y dan lugar a anemias hemolíticas. 

-Esferocitos: Es típico de la microesferocitosis, son hematíes pequeños y de forma esférica y que además se ve también en la hemólisis inmune. 

-Esquistocitos: forma irregular de la membrana, como en forma de sierra y que es típico de la insuficiencia renal. También es importante en las enfermedades microangiopáticas donde hay destrucción del endotelio y como consecuencia destrucción de hematíes. 
Además podemos ver inclusiones intraeritrocitarias como por ejemplo:
-Cuerpos de Heinz: que son precipitados constituidos por algunos de los componentes de la Hb, viéndose en algunas hemoglobinopatías y enzimopatías.
-Cuerpos de Howell-Jolly: que consiste en fragmentos de cromosomas, procedentes de mitosis anómalas de los eritroblástos. Se ven en las anemias megaloblásticas y el hipoesplenismo. 

-Punteado basófilo: Son puntos basófilos que se ven en los hematíes en la intoxicación por plomo o en las mielodisplasias en la médula osea. 

1.3. Otros métodos de estudio en hematología:

-Rx tórax y métodos de imagen (ECO, TAC, RNM)
-Estudio de médula ósea (aspirado o biopsia)
-Estudio inmunofenotípico de sangre periférica.
-Estudios específicos de laboratorios, citogenética, moleculares, ferrocinética, vida media eritrocitaria, estudios de volemia y masa eritrocitaria. 

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2. Principales Síndromes hematológicos.
2.1. Síndrome anémico. Clasificación de las anemias.

Definición de anemia (Libro de patología general): descenso de la concentración de Hb en la sangre por debajo de unos límites, que en hombre seria por debajo de 12 g/dl y en la mujer por
debajo de 11g/dl, se acompaña de una disminución del hematocrito y de una reducción, aunque de forma inconstante, del número de glóbulos rojos.  Es el descenso de la masa eritrocitaria que resulta insuficiente para el transporte de oxigeno a los tejidos. En la práctica, la anemia se define como hemoglobina en sangre por debajo de 12 g/dl, que hay que tener cuidado con los pacientes deshidratados y con un descenso de la masa eritrocitaria, que aparenten tener una Hb normal según hemograma, cuando en realidad está disminuida, porque la deshidratación enmascara el problema (recordar que cuando dice Hb normal se refiere a concentración, no a cantidad). 

Pseudoanemia dilucional:
Este término refiere lo que antes comentábamos, en el caso de las embarazadas que retienen más liquido, presentan un aumento del volumen plasmático y por tanto tienen una Hb baja, cuand0 en realidad la cantidad es normal y por esto se le llama pseudoanemia. Lo mismo sucede con la insuficiencia cardiaca congestiva (hiperhidratación). 

2.1.1. Mecanismo fisiopatológico de la anemia.  

Causas de anemias: 

A-Defecto en la eritropoyesis: 

A1-Disfunción de la médula ósea: Aplasia medular, Eritroblastopenia, Sd. Mielodisplásicos. 

A2-Infiltración de la médula ósea: Anemia mieloptísica (tumoral, granuloma en la tuberculosis
extrapulmonar), leucemia, mieloma, mielofibrosis 

A3-Déficit de la proliferación y maduración:
Anemias carenciales: ferropénicas, déficit de ácido fólico, déficit de B12.
Defecto en la síntesis del grupo hem: anemias sideroblásticas.
Defecto en la síntesis de globina: Talasemia (hemolíticas)
Bloqueo del hierro en el SER: Anemia de enfermedad crónica. 

B-Por pérdidas: Anemias post-hemorrágicas aguda. 

C-Por aumento de la destrucción (anemias hemolíticas). 

C1-Congénita 

C2-Adquiridas:
Por auto-anticuerpos.
Por anomalías adquiridas en la membrana Micro/macro-angiopatía. 

 

2.1.2. Mecanismos compensadores una vez establecida la anemia.
La hipoxia tisular produce= ácido láctico (vía anaeróbica), 2,3-DPG, desplazando la curva de disociación de la hemoglobina hacia la derecha como mecanismo compensador. 

Otro mecanismo compensador es que el paciente se pone taquicárdico, hay una redistribución del flujo sanguíneo (preservación de la circulación coronaria y cerebral) y EPO (eritropoyetina). 

2.1.3. Clínica.
Síntomas comunes a todo tipo de anemia (MUY IMPORTANTE): Astenia, disnea, palpitaciones, dolor anginosos, claudicación intermitente o rampas a las piernas, irritabilidad, falta de concentración,… 

La velocidad de instauración de la anemia es muy importante, porque por un lado podemos tener una hemorragia que haga que se manifiesten los síntomas de la anemia bastante rápido, y por otro lado podemos tener una anemia que se ha instaurado durante un año y gracias a los mecanismos compensadores no se manifiestan los síntomas, incluso llegando a tener una anemia de 5 g/dl de Hb.
Exploración física: Palidez (mirar las conjuntivas), taquicardia, edemas a EEII. 

2.1.4. Clasificación.
NOTA: En el cuadro de abajo, tenemos a la izquierda la clasificación de las anemias y a la derecha
están las diferentes enfermedades que producen los tipos de anemia. La columna de la derecha tiene colocado las enfermedades en orden de frecuencia de aparición, de manera que por ejemplo, si
tenemos una anemia microcítica, lo primero que debemos buscar es una anemia ferropénica, y si no es esta, pues deberíamos pensar en una talasemia, y así con el resto. 

Otra forma de clasificar las anemias es como se expone en el siguiente cuadro: 

La clasificación es de acuerdo a si tiene o no reticulocitos. Generalmente las anemias post hemorrágicas y las hemolíticas como hay destrucción de hematíes, se trata de compensar con reticulocitos y por eso se les llama regenerativas. 

   

2.2. Descripción de cada una de las anemias.
2.2.1. Anemia post-hemorrágica.

Primeras horas de una hemorragia puedes tener una Hb normal, no se verá alteración hasta después de una redistribución de líquidos. 

El incremento de la Urea en hemorragias digestivas es por la digestión de la sangre. 
2.2.2. Anemia ferropénica.
Algunas dietas estrictas pueden traer problemas porque los vegetales, que contienen hierro, también contienen otras moléculas que bloquean la absorción del hierro. 
Clínica: A parte de la clínica común a todas las anemias, la anemia ferropénica tiene unos signos muy característicos que se llaman la triada de Plummer-Vinson: Glositis (inflamación de la lengua),
grietas en las comisuras labiales (ràgades) y disfagia por la formación de membranas esofágicas.
Es difícil que en la práctica se vea esta triada pero si se suele ver alguno de ellos. También es bastante frecuente ver el Sd de las piernas inquietas que consiste en un deseo irresistible de mover las piernas. Las piernas se sienten incómodas cuando se acuesta o se sienta. Algunas personas lo describen como una sensación de que algo se arrastra, se trepa por sus piernas, un hormigueo o ardor. El movimiento ayuda a sentirse mejor, pero no durante mucho tiempo. 

Otros signos y síntomas que podemos ver son la fragilidad del pelo y de las uñas, alopecia y coiloniquia (uñas aplanadas y con cavidades). 
Laboratorio:
-Anemia en grado de severidad variable.
-Microcitosis e hipocromía.
-Anisocitosis (ADE incrementada) y poiquilocitosis
-Trombocitosis (número de plaquetas está aumentado)
-Sideremia baja y el índice de saturación de la transferrina bajo (IST inferior a 15 %). La ferritina está baja y la transferrina está elevada como mecanismo de compensación para transportar más hierro. También esta aumentado los receptores de la transferrina soluble (sTfR). .sTfR/log (ferritina).
Estudio de Médula Ósea: No está indicado, pero si se hiciese, encontraríamos el hierro medular y los sideroblastos disminuidos.
Diagnóstico etiológico: El estudio debe ser buscando la etiología. Se debe buscar posibles focos de sangrado ocultos.
-Sangrados ocultos a las haces fecales (recomendable hacerlo siempre)
-Test de screening de enfermedad celiaca: especialmente en individuos jóvenes, sin evidencia de sangrado
-Endoscopia digestiva alta y baja: siempre que haya sangrado oculto a las heces. Y aunque no haya sangrado evidente, es recomendable hacer FGS/FCS si >40 años. 
2.2.3. Anemia de enfermedad crónica. 

La diferencia que tiene con la anemia ferropénica es que la ferritina está elevada, en cambio la transferritina esta normal o baja. Otra cosa que nos hace diferenciar una de la otra es que la anemia de enfermedad crónica hay marcadores de la inflamación elevados como la PCR.
Encontramos un índice de saturación de transferritina normal o bajo y un coeficiente de sTfR/log(ferritina) normal. 
No precisa hacer estudio de médula ósea, y si lo hacemos veríamos un aumento del hierro a nivel medular(macrófagos) porque hay un mal aprovechamiento del hierro, por tanto, el tratamiento no es suministrar hierro porque no tiene sentido, el tratamiento seria tratar la enfermedad de base, transfusiones en caso severo y la EPO está en duda si tiene eficacia o no. 

2.2.4. Anemias megaloblásticas.
La causa más frecuente de déficit de B12 es la mala absorción a nivel del intestino por la falta de factor intrínseco como ocurre en la llamada anemia perniciosa, en la cual hay una gastritis crónica atrófica que impide la secreción de FI. En cambio, el déficit de folatos, la causa más frecuente es la desnutrición y el alcohol que interfiere en la absorción de folatos. 

En cuanto a la clínica, en el caso de la anemia perniciosa, hay un aumento de la eritropoyesis ineficaz (recordar concepto descrito anteriormente) dando como consecuencia un poco de ictericia (subictericia) por la hemolisis intramedular. Además trae como consecuencia, mala mielinización de los nervios dando trastornos sensitivos y otros trastornos nerviosos como la ataxia. Y como se trata de una enfermedad autoinmune, puede estar asociado a otras enfermedades autoinmunes como el vitíligo y el hipotiroidismo. 

2.2.5. Anemias hemolíticas.
La anemia hemolítica tiene dos tipo, las corpusculares y las extra-corpusculares 

En la clínica, cuando la hemólisis es crónica es muy característica la esplenomegalia como mecanismo de compensación para tratar de eliminar los hematíes destruidos. 

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3. Valores normales

Laboratorio: Hierro y factores de maduración